仿制药成为街谈巷议的焦点时，国内仿制药龙头华海药业(SH：600521)突然有重磅突发。

7月5日， 欧盟医药管理局(EMA)公告宣布：华海药业原料药缬沙坦含有杂质亚硝基二甲胺(NDMA)，这是一类基因毒素杂质。

7月7日，华海药业公告，因极其微量基因毒性杂质，正被欧盟调查。

7月6日，华海股票暴跌7%。

至于杂质原因，华海声称，此为”业内采相同生产工艺而具有共性“。”该生产工艺已获得相关国家注册部门的批准。

业内人士表示，这是最为正面的说法，最终结果有待欧盟调查。基因杂质非同小可，欧盟、美国高度重视此类杂质，如果非前述原因，而是生产方擅自改动工艺导致，问题相当严重，”那就不仅仅是赔偿的问题了。

基因毒性杂质(也叫遗传毒杂质)，通常是指能够引起DNA突变、染色体断裂或者DNA重组的物质，可经适当基因毒性试验模型验证(如Ames试验)，与此同时，这类物质还可能导致肿瘤的发生。

而基因毒性杂质的来源主要为原料药合成过程中的起始物料、中间体、试剂和反应副产物，此外，药物在合成、储存或者制剂过程中也可能因降解而产生基因毒性杂质。

由于基因毒性杂质在很低的浓度下即可诱导基因突变并导致染色体的断裂和重排，因此具有潜在的致癌性，近年来对其关注也越来越重，欧盟、美国等药品监管机构也相继发布了关于基因毒和致癌性杂质的指导原则。

亚硝基二甲胺具有致畸性：体外细胞遗传损伤，中国仓鼠细胞染色体畸变阳性;体内细胞遗传损伤，啮齿动物骨髓细胞染色体畸变阳性。同时它也是强致癌物。易溶于水、二氯甲烷、醇、醚等有机溶剂。

亚硝基二甲胺是EMA严防死守的重点杂质，对其含量要求极为苛刻。在EMA发布的《基因毒性杂质限度指引》强调，NDMA此类偶氮化合物的含量必须低于TTC(TTC是一个非常保守的值)，这个定量限在1ppm(百万分之一克/升)。

至于原因，欧盟称，如果原料药的生产过程基本上没有改变，就不需要对基因毒性杂质进行重新评价。但是，如果新知识表明有新原因时，例如几年前发现的甲磺酸盐药物可能形成甲磺酸烷基的基因毒性杂质，这需要进行基因毒性杂质的再评估，包括EP药典中收载的所有甲磺酸盐类产品，并出示“生产声明”。

目前，德国、意大利、芬兰、奥地利、日本等多国相继发布了召回该种药物制剂产品的公告。

EMA主要调查缬沙坦制剂中NDMA 含量和对服用该药的患者的潜在影响，以及减少或消除未来公司供应的缬沙坦原料药中该杂质的方法和措施。除此之外， 作为预防性措施，该审查还将调查其它缬沙坦药物是否亦可能受到影响。

同时，EMA 报告还指出，目前正在评估缬沙坦药物内 NDMA 对患者的潜在影 响，该杂质是否可能对患者造成任何风险。目前，美国食品药品监督管理局(FDA)尚未表态。

而在7月6日，华海公告，持股比例占公司总股本19.36%的创始人股东周明华，在2018/1/5~ 2018/7/4间减持0.11%的股份，总值4350万元。周明华已在华海没有职务。

目前华海的缬沙坦原料药主要销往北美、欧洲、印度、俄罗斯和南美等市场。2017年度华海药业缬沙坦原料药销售金额为人民币3.28亿元。

另据公告，华海今日(7月9日)将在线召开投资者说明大会，感兴趣的投资者们不妨届时接入深度了解下更新的信息。

关键词： 欧盟 基因 原料药